ดำเนินเนื้อหาต่อเนื่องจาก Diablo III: Reaper of Souls กับเรื่องราวการอัญเชิญลูกสาวของ Mephisto ที่มีนามว่า Lilith (ราชินีของเหล่า Succubi) หลังจากความวุ่นวายระหว่างกองกำลังของเหล่าเทวทูตและปีศาจได้หมดลง เกิดเป็นช่องว่างให้ Lilith ได้ฉวยโอกาสขยายอำนาจเข้ามายัง Sanctuary